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研究显示:切除HIV-DNA或将实现永久治愈艾滋病
2017-05-09
    

  艾滋病病毒感染的永久治疗仍然难以捉摸,因为病毒能够隐藏在潜伏的储库中。但是在5月3日刊登在“分子治疗”杂志的新研究中,Temple University(LKSOM)和匹兹堡大学的Lewis Katz医学院的科学家表明,他们可以从活体基因组中切除HIV DNA消除进一步的感染。他们是第一个在三种不同的动物模型中进行试验的,包括一种“人性化”模式,其中小鼠被移植人免疫细胞,并感染病毒。 

  该小组首先证明HIV-1复制可以被完全关闭,通过强大的基因编辑技术CRISPR / Cas9,病毒从动物的感染细胞中被消除。该研究工作由胡文辉博士,现任LKSOM代谢疾病研究中心副主任、 Kamel Khalili博士,Laura H. Carnell教授,神经科学系主任,神经病学中心主任,LKSOM综合神经病学中心主任和杨文滨博士,匹兹堡大学医学院放射科系助理教授等领导。杨博士最近加入了LKSOM。 

  新工作建立在该团队于2016年发布的之前的概念验证研究的基础之上,其中他们将转基因大鼠和小鼠模型与HIV-1 DNA结合到动物身体的每个组织的基因组中。他们表明,他们的策略可以在实验动物的大多数组织中从基因组中删除HIV-1的靶向片段。 

  胡博士说:我们的新研究较为全面。“我们证实了我们以前工作的数据,提高了基因编辑策略的效率,并且还表明该策略在两种其他的小鼠模型中有效,一种代表小鼠细胞的急性感染,另一种代表人体细胞的慢性或潜伏型感染”。 

  在新研究中,该小组在转基因小鼠中基因灭活了HIV-1,将病毒基因的RNA表达降低了约60%至95%,证实了其早期发现。然后,他们在急性感染的EcoHIV小鼠中测试了他们的系统,这些小鼠相当于人类HIV-1感染型。 

  “在急性感染期间,艾滋病病毒积极复制,”哈利利博士解释说。 “使用EcoHIV小鼠,我们能够研究CRISPR / Cas9策略阻止病毒复制并潜在地预防全身感染的能力。”在EcoHIV小鼠中,该策略的切除效率达到96%,通过CRISPR / Cas9系统的预防性治疗为HIV-1根除提供了第一个证据。 

  在第三动物模型中,潜伏的HIV-1感染在人类免疫细胞(包括T细胞)移植的人源化小鼠中重现,随后是HIV-1感染。胡医生解释说:这些动物携带潜伏在人类T细胞基因组中可以逃脱检测的病毒。在用CRISPR / Cas9进行单次治疗后,从包埋在小鼠组织和器官中的潜伏感染的人细胞中成功切除了病毒片段。 

  在所有三种动物模型中,研究人员使用了基于AAV-DJ / 8亚型的重组腺相关病毒(rAAV)载体递送系统。胡医生说:“AAV-DJ / 8亚型结合了多种血清型,为我们的CRISPR / Cas9系统提供了更广泛的细胞靶标。他们还重新设计了他们以前的基因编辑设备使其能携带四个指导RNA,所有这些RNA都设计用于有效地从宿主细胞基因组中消除综合的HIV-1 DNA,并避免潜在的HIV-1突变逃逸。 

  为了确定该战略的成功,该团队测量了HIV-1 RNA的水平,并使用了一种新的活生物发光成像系统。 “由Dr. Young博士在匹兹堡大学开发的成像系统确定了HIV-1感染细胞在体内的空间和时间位置,使我们能够实时观察HIV-1的复制,并且基本上看到潜伏感染的细胞和组织中的HIV-1储库,”Khalili博士解释说。 

  这项新研究标志着追求永久治疗艾滋病病毒感染的又一重大进步。 “下一个阶段将是在灵长类动物中重复研究,这类动物是艾滋病病毒感染引起疾病的更适合的动物模型,是为了进一步证实在潜伏感染的T细胞和其他受庇护的HIV-1中的HIV-1 DNA的消除,包括脑细胞,”哈利博士说。 “我们的最终目标是人类患者的临床试验。” (来源:中国生物技术信息网)

 
 
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